sulo是什么意思o在线翻译读音例句

-药学论著

•

PharmacyArticles

2021年3月20

日第30卷第6期

VoO

30,No6,March22,2021ChinaPharmaceuticals

doi：10.3969/306-4932202206.008

舒洛地特注射液非临床安全性评价

张娟，冷佳蔚,李水仙，赵岩，祝清芬人

(山东省食品药品检验研究院•仿制药研究与评价重点实验室，山东济南250101)

摘要：

目的评价舒洛地特注射液的安全性。方法采用血管刺激性试验、肌肉刺激性试验、溶血性试验观察舒洛地特注射液对家兔试

验部位及溶血的影响

，采用主动全身过敏性试验和被动皮肤过敏性试验观察舒洛地特注射液对豚鼠过敏反应的影响。结果舒洛地特

注射液未见血管刺激性反应，给药结束24h后家兔肌肉刺激性反应与上市药物对照一致，均为轻度刺激，14d恢复期结束后均未出现

刺激性反应及溶血和红细胞凝聚现象；豚鼠过敏性试验结果为阴性。结论试验动物注射舒洛地特注射液后未发生刺春日晚望赏析 激性反应、溶血

性反应及过敏反应。

关键词：舒洛地特注射液；安全性评价；刺激性试验；溶血性试验；过敏反应；非临床安全性

中图分类号:

R965.2;R973+.2文献标志码：A文章编号：006-4931(2021)06-0028-04

Non-ClinicoiSafetyEvaluationofSuloieyibrInjection

ZHANGJuup,LENGJiawni,LIShuixiau,ZHA0

Yn

n,ZHUQingfen

(ShandongInstfutr

fns

FoodandDmg

Cnem•NMPA

KeyLabomtomfcrResearchanUEvaluationofGenericDmgs,Jinan,Shangong,

China

255101)

Abstract:sThebloopvessel

stimulationtest,musclestimulationtest

andhemolytictestwereusehtooXservetheeffectofSuloXexideInjeckouontheexpeCmentai

site

systemic

anaphylaxisangpassivechtaneousanaphylaxiswereuse绿茵茵是什么意思 dtooXservetheeffectofSuloXexideInjeckouonabergcreactioninguineapiys.

clestimulationreaction

ofrabbitrafterthelastadministrationfor

24hwasconsistentwiththatofthemarCetehdrupcoutroOwhichwasmiOUskmulaOon,angnostimulation

reaction,hemolysisererythrocyte

aggreaationoccurrehafter14doftherecove今uitofthe01x0testinguineapiyswas)sionTheexpexmen-

tai

animatshaveno

stimulationresponse,

haemolyticksang

alleryicreactionafterinjeckouofSuloXexideInject!on,

Kyywo天若有情天亦老人间正道是沧桑 rd：:SuloXexideInjeckou；safetyevaluation:stimulationtest

;

hemolytictest;alleryic

reaction；non-cknicatsafety

舒洛地特作为治疗糖尿病肾病的新药受到越来越

多的关注11］。

舒洛地特是从猪肠黏膜提取精制的高度纯

化的天然糖胺聚糖,是由重复的二糖结构单元组成的带

有负电荷的长链大分子,二糖单元包含2个改构糖，即

N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡糖胺及糖醛酸12

-3］,具

有抗凝、溶栓、抗炎免疫

、调血脂和保护肾脏的作用

。本

研究中参照原国家食品药品监督管理（总）局《药物刺激

性

、

过敏性和溶血性研究技术指导原则》和《药物非临床

研究质量管理规范》，对舒洛地特注射液进行了非临床

安全性试验。现报道如下。

1材料与方法

121仪器

BSA4000S型电子天平（精度为0.01g）、BP22D型

电子天平（精度为0.01mg），均购自德国Sartorino公

司；TC3KA型电子天平（常熟市双杰测试仪器厂，分辨

率为2g）;3-18K型台式冷冻离心机（美国Sigma公

司）；PURA22型水浴锅（优莱博技术<北京〉有限公

司、；ASP200o型全自动全封闭脱水机、EG1150H&C型

包埋机、RM2245型半自动轮转式切片机、HI33型摊

片机51320型烘片机、XL型全自动染色机、CV5030型

全自动圭寸片机

，均购自德国Leica公司；BX51型生物显

微镜（日本01ympu（公司、。

122试药

舒洛地特注射液1

（供试品，国内某公司，批号为

1704294,规格为每支2mL:660LSU）;舒洛地特注射液2

（上市药物对照，意大利AlfaWassermann公司，批号为

3606,规格为每支2mL:660LSU）;戊巴比妥钠

（西亚

试剂，批号为05230）;

氯化钠注射液（山东齐都药业有

限公司

，批号为1E1708303）;

卵清蛋白（美国Sigma-

Airich公司，批号为SLBB5942V）;伊文思蓝（上海化学

试剂采购供应站分装厂，Fluke公司进口分装，批号为

82-11-02）；

其余试剂均为分析纯冰为纯化水。

1.3动物

普通级新西兰家兔31只，体质量2.0~3.0kg,雌

性3只，雄性3只，购自济南西岭角养殖繁育中心［动

物生产许可证号为SCXK（鲁）2030001］;普通级Hartley

豚鼠66只，体质量300-440/,雌雄各半,购自济南金

丰实验动物有限公司

［动物生产许可证号为SCXK（鲁）

2230006］;均饲养于山东省食品药品检验研究院普通环

境动物实验室［动物使用许可证号为SYXK（鲁）2013003］。

第一作者：张娟，女，硕士研究生，副主任药师，研究方向为药品检验及药理毒理评价，（

电子信箱）zhadhuanl357@。

△通信作者：祝清芬，男，博士研究生，主任药师，研究方向为药品检验及药理毒理评价，

（电子信箱）。

21

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2021年3月200第30卷第6期

VoV

30,No.6,March20,2021ChiaaPharmaceuticals

试验方案实施前获动物伦理委员会批准。标准条件饲

养，温度20~26.0C，相对湿度45%-70%,日温差W

3C，照明3h（

明暗交替、，每小时换气次数不少于3次。

兔维持饲料、

豚鼠生长繁殖饲料均购自北京科澳协力饲

料有限公司[饲料生产许可证号为京饲证（203）06654,

实验动物（饲料、生产许可证号为SCXK（

京）223-

2212]o

1.4方法c-7

1.4.1剂量设计及依据

剂量及使用方法:按制剂说明书执行，每日1支，

肌

肉注射或静脉滴注，连用15-20Vo

血管刺激性试验和肌肉刺激性试验：采用与临

床制剂相同的浓度给药，即每日最大给药量以66kg

成人体质量计算为3LSU/kg,临床使用最大浓度为

300LSU/mL,人用最大剂量为2.03mL/kg；

人与家兔

标准体质量等效剂量系数为3.08,家兔给药剂量设定

为0.2mL/kg。

溶血性试验、主动全身过敏试验和被动皮肤过敏试

验:选用临床使用最高浓度原液，作为供试品溶液。

1.4.2试验方法

血管刺激性试验:取家兔3只，雌性5只、雄性8只，

按体质量随机分为供试品组、上市药物对照组和阴性对

照组，各5只。供试品组和上市药物对照组家兔左侧耳

缘静脉注射舒洛地特注射液2.2mL/kg（原易经六十四卦口诀 液浓度为

300LSU/mL）,

阴性对照组家兔相同部位注射等体积

2.9%氯化钠注射液;每日1次，连续给药5V,给药前称定

体质量。末次给药72h时各组分别处死3只家兔,3V

恢复期结束后各组分别处死2只家兔。分别于注射部位近

心端距离给药部位约1cm处剪取耳缘静脉组织1.0-

6.0cm,分1.0~2.7cm和2.7~5.0cm二段取材，观察

有无红肿

、淤血等肉眼可见的明显刺激性表现;12%甲醛

溶液固定，常规组织切片,并进行显微镜检查。

肌肉刺激性试验:取家兔3只，雌性5只、雄性8只，

按1.2.2项下血管刺激性试验中分组方法分为3组。供试

品组和上市药物对照组家兔右侧股四头肌分别注射舒洛地

特注射液2.2mL/kg,阴性对照组家兔相同部位注射等体

积0.5%氯化钠注射液;每日1次，连续给药5V,给药前称

定体质量。

末次给药后48h各组分别处死3只家兔,3V恢

复期结束后各组分别处死2只家兔。解剖取出股四头肌，纵

向切开，观察注射部位有无充血、红肿等刺激性症状。3%

甲醛溶液固定，常规组织切片,并进行显微镜检查。

溶血性试验:于家兔心脏采血约12.0mL,置装有

玻璃珠的三角瓶中，不停沿同一方向振摇3mP,去除

纤维蛋白原后将其移入离心管中。加入2.9%氯化钠注

射液混匀,1500r/min离心3mP,取下层红细胞，用

2.9%氯化钠注射液按上述方法洗涤3次，至上清液无

色透明为止。最后将所得红细胞按体积用0.4%氯化钠

注射液制备成2%红细胞悬液。取3支试管并进行编

号，其中1~5号管为供试品管,6号管为阴性对照管,5号

管为阳性对照管

，8~3号管为上市药物对照管。分别

加入2%红细胞悬液、0.4%氯化钠注射液、

纯化水、供

试品和上市药物对照（见表1）,混匀，于（350.5）C水

浴锅中温育，1h内每隔3min观察1次,1h后每隔1h

观察1次，连续观察3h肉眼观察各管溶血与红细胞凝

聚情况，必要时进行显微镜检查。

主动全身过敏试验:取健康豚鼠20只，按体质量随

机分为阴性对照组、阳性对照组、供试品组和上市药

物对照组，各7只，雌雄各半。各组豚鼠分别腹腔注射

2.7mL2.4%氯化钠注射液、0.5%卵清蛋白溶液、舒洛

地特注射液原液、上市药物对照原液进行致敏，隔日1次,

共致敏3次。末次致敏后第3天和第21天，

以2倍致

敏量于豚鼠后肢小隐静脉注射相应药液（90mL）进行

激发。激发即刻至激发后30mit,连续观察3h。

观察豚

鼠反应及其反应出现、消失时间,并按全身致敏性评价

标准⑷（见表1）评判过敏反应。

表1全身致敏性评价标准

Tab.1Evaluation

criteriaofsysPmicsensiXzaPon

症状

分级

反应强度

0,正常-阴性

14不安宁;2.竖毛;3.发抖;4.搔鼻+弱阳性

6.喷嚏;6.咳嗽;7.呼吸急促;8.排尿;9.排粪;3.流泪+

+阳性

19.呼吸困难;12.哮鸣音；13.紫癜;M步态不稳;15.跳跃;+++强阳性

16，喘息；14,痉挛；18,旋转;15,潮式呼吸

24.死亡++++极强阳性

被动皮肤过敏试验a\"0：取豚鼠3只，按体质量随

机分为阴性对照组、阳性对照组

、供试品组和上市药物

对照组，各3只。各组豚鼠分别腹腔注射相应溶液（同

96.2项下主动全身过敏试验）

0.7mL,隔日）次，共致

敏3次。末次致敏后第3天腹主动脉取血,2000r/mP

离心3mP,分离血清，组内豚鼠血清合并备用;-20C

保存,2周内使用。取豚鼠25只，同法分组。各组豚鼠背

部脱毛（3cmx4cm）。制备的抗血清用氯化钠注射液按

1:2稀释，在脱毛区皮内注射相应的抗血清0.1mL,进行被

动致敏;24h后，各组豚鼠后肢小隐静脉注射与致敏剂

量相同的激发抗原加等量1%伊文思蓝共1.0mLo激发

30min后颈椎脱臼处死各组豚鼠,剪取背部皮肤，测量

皮肤内层的斑点大小，直径大于7mm者判定为阳性。

不规则斑点的直径计为长径与短径的均值。

2结果

2.1血管刺激性试验

舒洛地特注射液耳缘静脉注射第2天后，供试品组

001,004号和上市药物对照组005,009号家兔注射部

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2021年3月20

日第33卷第6期

Vo/30,No.6March20,2021ChinaPharmaacuticals

位出现少量瘀血，停药48h后恢复正常。

其他家兔试验各

阶段一般临床症状观察未见异常

。给药前及恢复期给药

局部血管均清晰,未见血管扩张、收缩及淤血等症状，血

管周围组织亦无水肿等

。末次给药结束约72h和14d

恢复期结束后，肉眼观察未见异常，显微镜下检查显示，供

试品组和上市药物对照组家兔的血管组织均未见明显

刺激性症状，与阴性对照组比较无明显差异。详见图1o

2.2肌肉刺激性试验

供试品组001,003,005号和上市药物对照组006,

008,014号家兔给药第2天后注射部位出现充血和红

肿，停药43h后恢复正常。其他家兔试验各阶段一般临

床症状观察未见异常。大体病理学检查显示，末次给药

48h后及14d恢复期结束后

，分别解剖取出给药侧股

四头肌，纵向切开。末次给药结束48h后，肉眼可见供

试品组001,003,005号和上市药物对照006,008,010号

家兔注射部位出现充血，供试品组和上市药物对照组等

级均为轻微刺激

，阴性对照组等级为无刺激;恢复期观

察结束后肉眼观察未见充血、红肿等刺激性症状。组织

病理学检查显示，末次给药48h后，供试品组001,043,

005号和上市药物对照组006,008,014号家兔给药侧

股四头肌见出血,肌纤维变性

、坏死,炎性细胞浸润,间

质巨噬细胞数目增多；阴性对照组011号家兔给药侧股

四头肌见出血，肌纤维变性、坏死,伴炎性细胞浸润,间

质巨噬细胞数目增多，其他家兔给药侧股四头肌未见明

显组织病理学改变。恢复期观察结束

，供试品组、上市药

物对照组及阴性对照组家兔给药侧股四头肌均未见明

显组织病理学改变。详见图2o

2.

2溶血性试验

7号管加入纯化水后于15min出现澄明红色，

表明

已经溶血;前几个观察时点,1~6号管和8〜12号管溶

液呈混浊状态

，未见澄明红色或棕红色现象;后几个观

察时点，1〜6号管和8〜12号管红细胞开始下沉，3h

后全部下沉,轻摇各管红细胞散开。与6号管比较，1〜

5号管和8-12号管未见明显异常,1~6号管和8~12

号管均未见红细胞凝聚现象。与7号管比较，1〜6号管

和8〜12号管有明显差异。本品和上市药物对照均无溶

血和致红细胞凝聚现象发生

。加样情况见表2o

2.2主动全身过敏试验

阳性对照组豚鼠激发后即刻出现不安宁（6/6）、挠

鼻（6/6）、排尿（4/6）、步态不稳（5/6）、喘息（2/6）、死

亡（6/6）等明显过敏反应，6只豚鼠均在激发后5min

内死亡。

按全身致敏性评价标准评判为极强阳性。豚鼠激

发后一般状况良好,

未见明显过敏反应症状。阴性对照组

豚鼠关于荷花的诗有哪些 激发后一般状态良好，未见明显过敏反应症状。与阴

性对照组比较，供试品组和上市药物对照组豚鼠均未见明

显差异，按全身致敏性评价标准评判为阴性。

试验期间各

组豚鼠未见明显异常,体质量增长良好，供试品组和上市

药物对照组与阴性对照组比较无明显差异。

2.2被动皮肤过敏试验

试验期间，各组豚鼠一般状态良好，未发现明显异常。

激发后30min处死豚鼠，剪取背部皮肤:阳性对照组豚鼠

皮内注射抗血清处可见明显蓝斑，蓝斑直径分别为18,

A1B1C1

A2B2C2

A1.供试品组耳缘静脉远心端A2.供试品组耳缘静脉近心端B1.上市药物对照组耳缘静脉远心端B2.上市药物对照组耳缘

静脉近心端C7阴性对照组耳缘静脉远心端C2.阴性对照组耳缘静脉近心端

I.末次给药结束72h后n.恢复期结束时

图1家兔血管组织的病理学改变(HE,X100)

A7Distaiearvein

aieaiear

veinofmarketed

earveinofnepativecontroi

aiearveinofnepativecontroigroup

ndof

therecoveryperioU

Fig・1

Histoloaicaichanaetinthe

vvsculavtisseeofrvbbic(HEstainina,x100)

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・药学论著・

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2021年3月22

日第30卷第6期

Vot,30,No.6,March20,2021

中间貉卫

ChinaPharmaceuticals

A1

B1C1A2B2C2

A2供试品组(给药结束43h后)A4,供试品组(恢复期结束时)B2

上市药物对照组(给药结束43h后)B4,上市药物对照组

(恢复期结束时)C2阴性对照组(给药结束43h后)C4,阴性对照组(恢复期结束时)

图2家兔肌肉组织的病理学改变

(HE,X100)

group(afterthelastadministratioxfor48h)group((ttheendofthe

ucoaryperioX)B2MarCetehdrupcoutretgroup(

20x1

theletanmigistratioufor43h)B2.

MarCetehdrupcoutretgroup(attheengoftherecoveryperioX)C2Negativecoutret

group(afterthe

let

administratioxfor48h)ve

coutretgroup(attheeng

oftheucoaryperioX)

Fig.

2Histoloaicoichangesi搞笑诗句顺口溜大全 bthemusedtisseeofrabbits(HEstaining,x100)

表2舒洛地特注射液溶血性试验加样表

Tab.2Hemolyticisiof

SuloiedineInjection

加样10

3

4

56

3

8910

1110

2%红细胞悬液(mL)0.60.60.60.60.60.60.60.60.60.60.60.6

0.7%氯化钠注射液(mL)4.0

034.00.30.70.6

04.0

034.00.30.7

纯化水(mL)0

00000

0.6

00000

供试品溶液(mL)0.60.70.3

0.4

030000000

上市药物对照溶液(mL)00000000.60.70.3

0.4

03

15,26,21,35mm,均大于4mm,被动皮肤过敏反应发生

率为100.00%。阴性对照组、供试品组、

上市药物对照组

豚鼠激发后均未见明显蓝斑

，过敏反应呈阴性。

3讨论

注射药物的安全性评价是药物临床试验的重要研

究内容111]o药物的活性成分及其代谢物、辅料、有关物

质及理化性质(如pH、渗透压等)均有可能引起刺激性

和/或过敏性和/或溶血性反应的发生112]o本研究中对

舒洛地特注射液进行了血管刺激性、

肌肉刺激性、溶血

性及过敏性观察。舒洛地特注射液未见明显的血管刺激

性作用，也未见溶血和红细胞凝集现象,对豚鼠的主动

全身过敏反应和被动全身过敏反应均呈阴性。虽然舒洛

地特注射液对家兔的股四头肌在末次给药48h后产生

一定的肌肉刺激反应,但同其上市药物对照的肌肉刺激

性程度基本一致，均为轻度刺激,且均在停药后逐渐恢

复,恢复期结束后肌肉刺激性均已恢复。

综上所述

，舒洛地特注射液临床前相关安全性评价

试验结果符合新药申报要求，可供静脉注射或肌肉注

射,结合临床使用，应注意监测凝血酶原时间、凝血酶时

间、活化部分凝血活酶时间、

血浆纤维蛋白原、血浆抗凝

血酶川

、D-二聚体等6项凝血指标45]。

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(收稿日期：2020-05-09)

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