hongse是什么意思gse在线翻译读音例句

基于加权基因共表达网络筛选糖尿病肾病的关键基因

张 蓉

,

陈 茜

,

吴 丹

,

甘 璐

(

北京市宣武中医医院

,

北京

１０００５０

)

DOI:１０．１１７４８/b

j

m

y

．issn．１００６－１７０３．２０２１．０５．０２４

收稿日期

:２０２１Ｇ０１Ｇ２８

;

修回日期

:

２０２１Ｇ０２Ｇ１６

摘要

:

目的 使用加权基因共表达网络分析探究糖尿病肾病基因的协同共表达

,

寻找糖尿病肾病发病的潜在关键基因

.

方法 从GEO数据库下载GSE３０１２２表达谱数据

,

根据基因的相关性

,

构建基因共表达模块

,

并计算模块基因与疾病的

相关性

,

选取与疾病显著相关的关键模块

,

使用R包cluster

p

rofiler数据库进行GO与KEGG富集分析

,

并根据基因lo

g

FC值与富集最显著的通路关联并分析

.

结果 MEtur

q

uoise模块与疾病呈显著相关性

(P＝０．０２);

利用

limma包筛选出

的差异表达基因与关键模块中基因取交集

,

共得到２０１个共有关键基因

,

主要富集于细胞黏附分子

、

糖尿病并发症中的

AGEＧRAGE信号通路

,

细胞黏附分子中的CDH３

、

F１１R

、

VTCN１表达下调

,ITGA８

、

NECTIN２

、

NTNG１表达上调

;AGEＧ

RAGE信号通路中MAPK１３表达上调

,

而COL４A３

、

PLCE１

、

PLCG２

、

VEGFA表达下调

.

结论 细胞黏附分子中的

CDH３

、

F１１R

、

VTCN１

、

ITGA８

、

NECTIN２

、

NTNG１等基因与AGEＧRAGE信号通路中的MAPK１３

、

COL４A３

、

PLCE１

、

PLCG２

、

VEGFA等基因可能在DN的发生发展中起到关键作用

.

关键词

:

加权基因共表达网络分析

; 糖尿病肾病

; 关键基因

中图分类号

:R５８７．２ 文献标识码

:A

TheScreenofKe

y

GenesofDiabeticN端午节的来历15字 e

p

hro

p

ath

y

BasedonWei

g

hted

GeneCoＧEx

p

ressionNetwork

ZHANGRon

g,CHENQian,WUDan,GANLu

(Bei

j

in

g

XuanwuHos

p

italofTraditionalChineseMedicine,Bei

j

in

g

１０００５０,China)

Abstract:Ob

j

ectiveToex

p

lorethecoＧex

p

ressionof

g

enesindiabeticne

p

hro

p

ath

y

b

y

usin

g

wei

g

hted

g

enecoＧex

p

ressionnetworkanal

y

sis,andtoidentif

y

the

p

otentialke

yg

enesinthe

p

atho

g

enesisof

diabeticne

p

hro

p

ath

y

．MethodsGSE３０１２２ex

p

ressions

p

ectrumdatawasdownloadedfromGEO

database．Accordin

g

tothecorrelationsof

g

ene,g

eneex

p

ressionmodulewasconstructed．Wethen

calculatedthecorrelationbetweenmodule

g

enesanddisease．Ke

y

moduleassociatedwithdiabetic

ne

p

hro

p

ath

y

wasselected．ForGOandKEGGenrichmentanal

y

sis,R

p

acka

g

eclusterProfilerwas

used．Thecorrelationbetweenlo

g

FCvalueandthemostsi

g

nificantenrichment

p

athwa

y

was

anal

y

zed．ResultsMEtur

q

uoise李清照是哪个朝代的 modulewassi

g

nificantl

y

correlatedwithdisease(P＝０．０２)．The

differentiall

y

ex

p

ressed

g

enesscreenedb

y

Limmawereintersectedwiththe

g

enesinke

y

modules,

andatotalof２０１commonke

yg

eneswereobtained,whichweremainl

y

enrichedincelladhesion

moleculesandtheAGEＧRAGEsi

g

nalin

gp

athwa

y

indiabetescom

p

lications．Theex

p

ressionsof

CDH３,F１１RandVTCN１incelladhesionmoleculesweredownＧre

g

ulated,whiletheex

p

ressionsof

ITGA８,NECTIN２andNTNG１wereu

p

Ｇre

g

ulated．MAPK１３wasu

p

Ｇre

g

ulatedintheAGEＧRAGE

si

g

nalin

gp

athwa

y,whileCOL４A３,PLCE１,PLCG２,andVEGFAweredownＧre

g

ulated．Conclusion

CDH３,F１１R,VTCN１,ITGA８,NECTIN２,NTNG１andother

g

enesincelladhesionmoleculesand

MAPK１３,COL４A３,PLCE１,PLCG２,andVEGFAinAGEＧRAGEsi

g

nalin

gp

athwa

y

ma

yp

la

y

a

ke

y

roleintheoccurrenceanddevelo

p

mentofDN．

Ke

y

words:Wei

g

hted

g

enecoＧex

p

ressionnetworkanal

y

sis;

Diabeticnep

hro

p

ath

y;

Keyg

enes

糖尿病肾病

(diabeticne

p

hro

p

ath

y

,

DN

)

作为糖

尿病患者最常见的微血管并发症之一

,

是导致终末

期肾病

(endＧsta

g

erenaldisease

,

ESRD

)

最常见的原

因

,

其病理机制复杂

,

包括糖脂代谢紊乱

、

氧化应激

、

炎症因子和纤维化等多个方面

[１],

其发生发展也与

遗传因素密切相关

.

目前

,DN的治疗仍以控制血

糖

、

血压和血脂等传统治疗方式为主

[２],

亟需通过多

种方法寻找DN发病的潜在关键基因

,

揭示其分子

６２８LabeledImmunoassa

y

s&ClinMed

,

Ma

y

．２０２１

,

Vol．２８

,

No．５

机制并探索新的治疗靶点

.

加权基因共表达网络分析

(wei

g

hted

g

enecoＧ

ex

p

ressionnetworkanal

y

sis

,

WGCNA

)

是一种生物

信息学分析方法

,

常用于有效探索基因与表型之间

的复杂联系

,

可将基因聚类到共表达模块中

,

在模块

之间及样品特征与基因表达变化之间进行关联分

析

.WGCNA可充分利用基因与临床特征信息

,

在

确立与临床特征相关的基因模块后

,

确定疾病通路

中的关键基因

,

以供进一步鉴定

、

验证候选生物标志

物或治疗靶标

[３].

本研究利用

GEO数据库中的

GSE３０１２２表达谱数据构建了加权基因共表达模块

,

筛选出可能影响DN发生发展的关键因子

,

为DN

预防与治疗关键靶点的选择提供理论依据

.

材料和方法

１ 芯片数据

本研究芯片数据来源于GeneEx

p

ression

Omnibus

(

GEO

,

htt

p

s

://

www．ncbi．nlm．nih．

g

ov

/

g

eo

/)

数据库

,

GSE３０１２２数据集中包含１９个糖尿病

肾病样本和５０个正常对照样本

,

该数据集由

Aff

y

metrixHumanGenomeU１３３A２．０Arra

y进行

检测

,

探针和对应基因名称保存在GPL５７１平台

.

２ 加权基因共表达网络的构建

WGCNA采用R包WGCNA进行分析和构建

,

首先筛选基因矩阵中方差前２５％的基因用于构建

网络

,

通过Pearson相关分析计算获得各基因间的

相关系数

,

选择适当的软阈值使网络更符合无标度

网络标准

.

将邻接矩阵转化为拓扑重叠矩阵TOM

,

进一步利用层次聚类构建基因模块层次聚类树

.

此

外

,

计算基因模块与疾病的相关性和显著性

.

３ 糖尿病肾病差异基因筛选

我们将所有数据分为疾病组和正常对照组

,

采

用R包limma对芯片数据进行校正和lo

g化处理

,

并筛选组间的差异表达基因

(DEGs

).

４ 关键基因的筛选

筛选与疾病相关性最高的模块作为关键模块

,

提取模块中包含的基因

,

与筛选获得的DEGs取交

集

,WGCNA关键模块和DEGs共有的基因

,

我们认

为与疾病高度相关

,

因此可作为基因的关键基因

.

５ GO和KEGG富集分析

我们使用R包cluster

p

rofiler对关键基因进行

GO和KEGG富集分析

,P值＜０．０５认为富集分析

结果有意义

,

采用气泡图和条形图对结果中最为显

著的条目进行展示

.

同时

,

我们针对富集最为显著

的通路进行分析

,

根据基因的lo

g

FC值与通路关

联

,

采用R包p

athwa

y

view展示KEGG通路图

.

结 果

１ 加权共表达网络构建与关键模块筛选

利用WGCNA包将GSE３０１２２数据集中方差前

２５％的基因用于聚类分析

,

使用６９例样本的１２４０２

个基因表达数据构建层次聚类树

,

未发现明显离群样

本

,

故保留所有样本构建加权共表达网络

(

图１A).

我

们选取最佳软阈值

(p

ower

)

为１０,

当

p

ower＝１０时能

够使邻接函数较好满足无尺度条件

(

图１B).

进一步

利用动态混合剪切法合并特征基因

(ME

)

相似度较高

的模块

,

最终获得１６个颜色不同的基因模块

,

其中灰

色模块为无共表达的基因

(

图１C).

此外

,

我们还对这

些基因模块进行层次聚类

,

这些特征基因模块可被聚

为两大类

(

图１D).

注

:AGSE３０１２２样本层次聚类树状图

;B基于GSE３０１２２表达数据的软阈值确定

;C因聚类树状图

,

不同的色块表示

由动态树切割法形成的基因模块

;D基因模块聚类热图

;E基因模块与临床特征相关性热图

图１ WGCNA分析

７２８标记免疫分析与临床 ２０２１年５月第２８卷第５期

我们以疾病为主要临床特征

,

分别于不同的基

因模块进行相关性分析

,

其中MEc

y

an

、

MEred

、

MEma

g

enta

、

MEtur

q

uoise

、

MEmidni

g

htblue

、

ME

p

ur

p

le

、

MEtan

、

ME

y

ellow

、

MEsalmon与疾病呈

负相关

,

而ME

p

ink

、

MEbrown

、

ME

g

reen

y

ellow

、

ME

g

reen

、

MEblack

、

MEblue

、

ME

g

re

y与疾病呈正

相关

.

但结果中仅MEtur

q

uoise与疾病呈显著相关

性

(P＝０．０２),

相关系数为－０．２８,

因此我们将

MEtur

q

uoise作为关键模块

,

该模块包含１３３４个

基因

.

２ 差异表达基因和关键基因筛选

我们利用limma包共筛选得到１３７６个DEGs

,

与上述获得的关键模块中的１３３４个基因取交集

,

共

得到２０１个共有基因

,

我们认为这些基因即为DN

疾病相关的关键基因

(

图２A).

这些基因在组间的

表达差异情况采用热图进行展示

,

其中红色为表达

上调基因

,

蓝色为表达下调基因

(

图２B).

３ GO和KEGG富集分析

GO富集分析结果显示关键基因主要涉及肝素

结合

、

丝氨酸型肽酶活性

、

丝氨酸水解酶活性

、

糖胺

聚糖结合

、

胞外基质结合等分子功能

(MF

)(

图２C),

以及肾脏发育

、

肾小球发育

、

肾脏系统发育

、

泌尿生

殖系统发育

、

肾单位发育等生物学过程

(BP

)(

图

２D),

涉及的细胞组分

(

CC

)

主要为焦点黏着

、

细胞

Ｇ

基质黏附结

、

细胞Ｇ基底结和基底膜

(

图２E);

KEGG

通路富集结果显示

,

关键基因主要富集于细胞黏附

分子

、

糖尿病并发症中的AGEＧRAGE信号通路

、

磷

酸肌醇代谢

、

黏合连接等通路

(

图２F).

注

:AWGCNA模块基因与差异基因韦恩图

;B差异基因表达热图

;CＧE差异表达基因GO富集分析气泡图

,CＧE依次为分子功能

(MF

)、

生物学过程

(BP

)

和细胞组分

(

CC

);

F异基因KEGG通路富集条形图

图２ 关键基因筛选和富集分析

８２８LabeledImmunoassa

y

s&ClinMed

,

Ma

y

．２０２１

,

Vol．２８

,

No．５

４ 关键通路分析

上述KEGG通路富集分析显示

,

关键分子富集最

为显著的通路是细胞黏附分子和糖尿病并发症中的

AGEＧRAGE信号通路

,

我们根据关键基因的lo

g

FC

值确定基因的表达上调或下调

,

在细胞黏附分子通路

中有CDH３

、

F１１R

、

ITGA８

、

NECTIN２

、

NTNG１

、

VTCN１

,

其中

CDH３

、

F１１R和VTCN１表达下调

,

而

ITGA８

、

NECTIN２

、

NTNG１表达上调

(

图３);

糖尿病

并发症中的AGEＧRAGE信号通路中包含COL４A３

、

MAPK１３

、

PLCE１

、

PLCG２

、

VEGFA

,

其中

MAPK１３表

达上调

,

而COL４A３

、

PLCE１

、

PLCG２

、

VEGFA表达下

调

(

图４).

图３ 细胞黏附分子通路

图４ 糖尿病并发症中的AGEＧRAGE信号通路

９２８标记免疫分析与临床 ２０２１年５月第２８卷第５期

讨 论

糖尿病肾病的发病与多种因素相关

,

主要包括

高血糖水平

、

晚期糖基化终末产物

、

肾素Ｇ血管紧张

素Ｇ醛固酮系统

(reninＧan

g

iotensinＧaldosterone

s

y

stem

,

RAAS

)

激活等因素

.

近来研究[４]

表明

,

炎

症也在糖尿病肾病的发生

、

发展中起到关键作用

.

因此

,

糖尿病肾病的发生发展是黏附分子

、

趋化因

子

、

细胞因子

、

免疫细胞和细胞内信号通路密切相互

关联

、

相互作用的综合过程

[５].

晚期糖基化终末产物

(advanced

g

l

y

cos

y

lationend

p

roducts

,

AGEs

)

Ｇ糖基化终末产物受体

(rece

p

torof

AGEs

,

RAGE

)

信号通路是

DN发生发展的关键通路

.

已有研究证实

,

在高血糖状态下

,

肾脏中AGEs和

RAGE的表达量均显著增加

,AGEsＧRAGE与DN的

发生呈正相关

[６].

AGEs可通过RAGE激活肾脏中

包括核转录因子ＧB

(

nuclearfactorＧB

,

NFＧB

)、

丝裂

原活化蛋白激酶

(mito

g

enＧactivated

p

roteinkinase

,

MAPK

)

通路等在内的炎症相关信号通路

,

促进肾脏

中各种趋化因子

、

细胞因子和黏附分子的表达和产

生

,

导致肾损伤

[７].

其中

,

COL４A３

、

MAPK１３

、

PLCE１

、

PLCG２

、

VEGFA等均为AGEsＧRAGE通路相

关因子

.COL４A３是编码肾小球基底膜主要成分之

一Ⅳ型胶原３链的基因

,

该基因的突变是导致肾小球

疾病发生的重要因素之一

[８].

PLCE１是磷脂酶C家

族的成员之一

,

激活后可介导第二信使分子产生

.

既

往研究

[９]

发现

,PLCE１与早期肾病综合征的发生密切

相关

,

且在DN小鼠中的表达显著降低

.PLCG２属

PLCG亚家族成员之一

,

在细胞增殖分化中发挥着重

要作用

.２型糖尿病小鼠血浆外泌体中PLCG２

circRNA的表达下调

[１０],

且

PLCG２基因作为激素敏

感型肾病综合征的候选基因位点

,

可影响肾脏疾病的

发生

[１１].

VEGFA是一种重要的促血管内皮细胞生

长因子

,SIVASKANDARAJAH等

[１２]

研究发现

,

选择

性敲除糖尿病小鼠肾小球足细胞中的VEGFA基因可

导致蛋白尿的显著增加

.

细胞黏附分子

(celladhesionmolecule

,

CAMs

)

则主要参与血液和组织之间的白细胞运输

,

介导白

细胞在血管内皮细胞上滚动并紧密黏附在内皮上

,

从而进一步募集到炎症灶

[１３].

因此

,

CAMs对介导

DN发病过程中白细胞与内皮细胞之间的相互作用

起着至关重要的作用

[１４].

其中

,

CDH３是一种钙依

赖性糖蛋白

,

与细胞间黏附

、

迁移和侵袭有关

[１５].

F１１R又称连接黏附分子ＧA

(

JAMＧA

),

是一种在炎

症内皮细胞管腔月有阴晴圆缺的意思 表面组成性表达的黏附蛋白

[１６],

也

是与２型糖尿病患者染色体启动子和基因非翻译区

变异有关的主要信号分子

[１７].

ITGA８对维持肾小

球毛细血管丛完整性

、

调节细胞附着和迁移具有重

要作用

[七夕说说朋友圈短句 １８].

Nectin２是免疫球蛋白样细胞黏附分子

的成员

,

在黏附和紧密连接的建立中起着重要作

用

[１９].

NTNG１可分为G１c

、

G１d

、

G１a和G１e亚型

,

其中G１c亚型仅在肾脏中表达

[２０].

既往研究[２１]

中

,

将DN患者肾小球

、

肾小管样品与健康者对照所得

关键基因与DN病理特征之间进行相关性分析表

明

,NTNG１为显著相关基因

,

且可用其ROC曲线

作为DN诊断的可靠生物标志物

.VTCN１则可增

加细胞之间的黏附

、EＧ钙黏着蛋白的表达

,

并减少伪

足的形成

[２２],

其表达受损导致胰岛外周保护功能丧

失与自身免疫性糖尿病的发生有关

[２３].

本研究中

表达差异显著的细胞黏附分子相关基因大部分尚未

见与DN相关的文献报导

,

均可能成为DN发病进

展中潜在的关键因子

,

可待实验及临床研究进一步

鉴定

.

目前

,WGCNA已成功应用于１型糖尿病

[２４]、２

型糖尿病

[２５]、

妊娠糖尿病[２６]

及糖尿病心脏病

[２７]、

糖

尿病视网膜病变

[２８]、

糖尿病肾病[２９]

等各种糖尿病并

发症的关键基因

、RNA或蛋白质靶标筛选中

.

然

而

,

由于糖尿病肾病发病机制复杂

,

涉及的细胞种

类

、

信号通路与信息分子众多

,

且关于其发生

、

发展

过程中潜在关键靶标的筛选尚属少见

,

故仍有待进

一步挖掘及验证

.

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,

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,

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,

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y

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p

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p

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g

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p

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y

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y

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p

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y

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y

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q

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y

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p

o

p

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p

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,

MANEVAＧRADICHEVALV

,

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C

,

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(

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p

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[

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．

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,２０１６,１９６(４):１４９５Ｇ１５０６．

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,

PANZ

,

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y

namicmolecular

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p

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p

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,

LIK

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g

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[

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g

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,２０１９,２０１９:９５６７６４１．

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,

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y

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p

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p

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g

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g

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p

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g

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hthalmol

,２０２０,４０

(２):２６９Ｇ２７９．

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,

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,

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,

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g

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p

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ath

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１３８标记免疫分析与临床 ２０２１年５月第２８卷第５期