parkin是什么意思kin在线翻译读音例句

-238-

!\"#$$报(医学版)

JSoutheast

Univ(MedSciEdi)

2021,Apm40(2)：238-242

•综述・

PINK1/Parkin信号通路调控线粒体自噬在

敌草快中毒神经元损伤中作用的研究进展

吴瑾1，陆元兰1,张炉英1,胡杰2，岑祥莹1，喻安永1，谢智慧3

(遵义医科大学附属医院1急诊科,2.重症医学科,3.高压氧科，贵州遵义563003)

&摘要\'随着敌草快！DQ)的应用增多，临床上的中毒病例也逐渐增多，但对于DQ神经损伤的机制仍不明

确，且无有效的治疗措施，因此其神经损伤问题成为了人们关注的热

,占、(机体发生急性DQ中毒时产生的氧

化应激作用使体内线粒体电子传递链破坏后产生过多有害活性氧，诱导线粒体损伤，最终导致神经细胞死

亡；神经保护蛋白PTEN诱导的假定激酶1(PINK1\"及Parkin组成自噬通路，介导受损线粒体的自噬清除以

维持神经元正常功能。作者就PINK1/ParkE信号通路调控线粒体自噬与DQ中毒神经元损伤之间的关系作

一综述，进一步阐述DQ中毒神经元损伤的机制，展望DQ中毒神经元损伤治疗新方向。

&关键词］PINK1/ParkE；线粒体自噬；敌草快；神经元损伤；综述

&中图分类号］R595.4；R393&文献标志码］A&文章编号］1671-6264(2021)02-0238-05

doi：10.

3969/.1671-6264.2021.02-018

敌草快(Diquat，DQ)作为一种速效的非选择性双

毗j类除草剂，其结构与百草枯(Paraquat，PQ)相似。

随着国内PQ水剂停产,DQ作为农业或家庭除草剂在

市场上的销售量剧增，同时关于DQ中毒的病例报道

也越来越多［1］。据研究，DQ的潜在毒性主要与它可

以通过氧化还原产生活性氧(reactiveoxyyenspecies,

ROS)和活性氮(reactivenitrogenspecies,RNS)，导致氧

化应激致细胞死亡有关。急性DQ中毒时会造成机体

多脏器损伤，如消化系统、心血管系统、肾脏和神经系

统损伤等［2］(目前急性DQ中毒的治疗措施主要以减

少毒物接触与吸收、清除氧自由基、抗炎等为主［3］;而

对于DQ导致神经损伤的治疗仍无明显有效方案,DQ

的神经毒性损伤机制也不清楚。线粒体是动态的双膜

细胞器，通过氧化磷酸化生成三磷酸腺—(adenosine

Wiphosphate,ATP)为机体提供活动所需能量;线粒体

自噬是特异性清除受损线粒体的自噬现象，维持着线

粒体的质量控制(quantitycontrol,QC)⑷。PTEN诱导

的假定激酶1(PINK1\"及Parkin蛋白组成自噬通路,是

线粒体自噬的关键调节蛋白［5］；当机体发生急性DQ

中毒时，体内骤变的氧化应激环境使线粒体膜电位发

生改变，此时Parkin蛋白则被激活并招募至受损线粒

体外膜上参与介导受损线粒体的自噬［6］；而PINK1作

为感知受损线粒体膜电位变化的重要分子探测器，作

用于Parkin蛋白的上游并调控着Parkin蛋白的转位活

动。研究发现，线粒体自噬可以保护仔猪肠道细胞免

受DQ诱导的氧化应激下的细胞死亡,促进了肠道内

的稳态&7\',可见PINK1/Parkin信号通路调控的线粒体

自噬在维持细胞正常功能方面发挥重要作用。因此探

PINK1PPaekin信号调控的线粒体DQ神

经元损伤机制中的作用是很有意义的。作者就

PINK1/Parkin信号通路调控线粒体自噬与DQ神经思乡的诗有哪些 元

损伤的关系作一综述，期望对DQ神经毒性有一新的

认识，为DQ神经损伤治疗提供新思路。

&收稿日期］2020-12-17&修回日期］2021-03-08

&基金项目］国家自然科学基金资助项目(81760233);遵义市科技局联合基金资助项目(遵市科合HZ字(2019)95号)；遵

义市科技局联合基金

资助项目(遵市科合HZ字(2020)211号)

［作者简介］吴瑾(1997-)，女，贵州毕节人，住院规培医师，在读硕士研究生。E-maii：****************

&通信作者］谢智慧E-mail：xiezhihui71@

；陆元兰E-mail：1135210228@

&

引文格式\'吴瑾，陆元兰,张炉英

，等■PINK1/Parkin信号通路调控线粒体自噬在敌草快中毒神经元损伤中作用的研究进展&J］•东南大学学报

(医学版)

，2021,40(2):238-242-

吴瑾，等.PINK1/Pnkin信号通路调控线粒体自噬在敌草快中毒神经元损伤中作用的研究进展-239-

1PINKl/Parkin信号通路调控线粒体自噬

在神经系统疾病中的研究进展

PINK1是一种丝氨酸/

苏氨酸激酶,是目前已知的

唯一具有线粒体靶向结构域的蛋白激酶⑻。健康细胞

中PINK1水平较低，其由含有外膜转位酶40(outer

membranetransposase40,TOM40)和外膜转位酶20

(outermembranetransposase20,TOM20)核心的复合物

导入线粒体，

并被线粒体加工肽(mimchondrimprocess

ing

peptidase#MPP)和线粒体菱形蛋白酶PARL

(PINK1jPGAM5-asocoaied8homboodaokepoiease)线

粒体蛋白酶依次切割，而裂解后的PINK1通过N端规

则途径在细胞质中被迅速降解⑼(人类Parkin蛋白

是由PARK2基因编码的具有E3泛素-蛋白连接酶活

性的蛋白，主要介导底物泛素化,调节蛋白降解和信号

转导等。Parkin蛋白在生理状态下处于抑制状态，当

其N端泛素样(ubiquitin-like,Ubl)

结构域上丝氨酸

65(SeVne65,S65\"位点发生磷酸化后活性被激活&10\'。

当线粒体失去内膜电化学梯度即发生线粒体去极化

时,PINK1向线粒体的导入被抑制,PINK1蛋白稳定在

线粒体外膜上，此时线粒体上PINK1激酶活性的积累

触发了Parkin蛋白的招募和激活⑼(发生活化的Par-

kin蛋白会促进许多外线粒体膜(outermitochondVal

membrane,OMM)蛋白的泛素化和降解，进而介导受损

线粒体的自噬清除［11］(有研究显示，体内线粒体电子

传递链破坏后产生过多有害活性氧(ROS)，显著诱导

线粒体损伤［12］，并且这种有害效应随后可能在整个线

粒体网络中传播,最终导致神经元死亡［13］(自噬是一

种高度调控和保守的溶酶体介导的蛋白降解和细胞器

循环过程。线粒体自噬通过清除可能成为细胞凋亡信

号的受损线粒体促进细胞存活［14］(最初支持Parke

蛋白参与调节线粒体功能的研究是在果蝇中进行的，

研究发现,当缺乏Parkin蛋白时果蝇线粒体出现各种

异常表现，如线粒体肿胀、y紊乱、对毒物敏感性升高、

寿命缩短和运动缺陷&15皿(小鼠细胞缺乏Parkin蛋

白时，线粒体的移动和运输可通过微管的过度乙酰化

而被抑制［17］；敲除Parke蛋白的小鼠线粒体形态和线

粒体DNA(moiochondoaaDNA,miDNA)发生,

进而导致了多巴胺！Dopamine,DA)神经元的退化和运

动障碍&1819\'。Nemes等［20］发现，在阿尔兹海默病

(AlzheimerVdisease,AD)神经元内的高磷酸化的微管

相关蛋白tau聚集物，即神经纤维缠结(neeeeeobeeian-

glxs,NFTs)中,Parkin是.谷氨酰键交联的主要成分，

首次提示Parkin与AD之间存在关系；而Corsetti

等［21］的研究表明AD个体中N末端微管结合蛋白tau

的截断通过异常招募Parkin蛋白引起线粒体自噬失

调，最终导致线粒体过度翻转、突触退化和神经元死亡

的结果，进一步提供了在AD发病机制中的Parkin蛋

白的相关机制

；Fiesel等［22］研究表明，帕金森病

(Parkinson\'sdisease,PD)患者的大脑中存在线粒体自

噬的依据。不仅如此,Lan等&23\'在雄性大鼠大脑中动

脉缺血再灌注损伤中的研究中也观察到大脑皮层缺血

半暗带神经元、星形胶质细胞和血管内皮细胞超微结

构变化及线粒体自噬现象。由此可以看出PINK1/Pav

ke信号通路及其调控的线体自噬在神经系统疾病中

的重要性。

2PINKl/Parkin信号通路调控线粒体自噬

与DQ中毒后神经元损伤的相关性

2.1核因子-kB(

NF-kB)/P53信号通路在DQ中毒

神经元损伤中的作用

DQ为毗j类除草剂，具有强氧化性。研究发现当

PC12神经细胞暴露于DQ溶液时，DQ可抑制线粒体

复合物I活性，产生过多的ROS促使细胞色素C释放

至胞质，活化半胱天冬酶w(caspase3)表达介导PC12

神经细胞死亡，在该过程中上调的ROS导致钙离子失

调，破坏线粒体膜电位，导致线粒体功能障碍［24］;NF-

kB是一种普遍存在于胞质中的异二聚体，非刺激状态

下以无活性状态存在［25］。氧化应激下ROS可促进蛋

白激酶C(pvtWn

kinaseC,PKC)的激活，活化的PKC

磷酸化抑制蛋白IkB［26］，导致IkB与NF-kB解离而使

NF-kB活化；NF-kB可进一步调控炎症过程，在促凋亡

因子P53的启动序列中，NF-kB可以通过NF-kB位点

直接调控促凋亡因子P53的表达，

最终使PC12神经

细胞中的NF-kB和P53表达增强，沉积于细胞质和细

胞核中［24］(促凋亡因子P53在正常生理状态下可通

过细胞色素C氧化酶2(cytochromeCoxidase2,SCO2)

的反式激活维持线粒体正常呼吸，但在应激状态时,

ROS的生成增多促进P53诱导miey诱导线粒体内溶

酶体样细胞(miap-induc\'daccumuaaiionoeaysosom\'-

UdeorganUUswithinmitochondria,MALM)的积累以修

复功能不全线粒体，miey诱导空泡(mieap-induced

vacuole,MIA)完成受损的线粒体降解；当应激或损伤

不可逆时,P53则会易位进入线粒体外膜，

导致线粒体

促凋亡基因Bat和BC的释放。Bat和BC分别可以

形成线粒体通透性过渡孔(mitochondValpermeability

ieansiiionpoee,mPTP)导致细胞素C的放,

加线粒体,最导致PC12神细胞凋

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东南大学学报(医学版)2021年4月，40(2)

亡［27］；当PC12神经细胞经抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸

(N-Acetyl-L--ysteine,NAC\"预处理后,再次暴露于DQ

溶液时,NAC抑制NF-kB信号及P53的表达,减轻了

PC12神经细胞的凋亡［28］(以上研究说明在DQ中毒

后,NF-kB与P53因子协同激活保守的线粒体死亡途

径(包括Box激活、细胞色素C释放和半胱天冬酶的

激活”

24\',促进神经元死亡。

2.2Parkin蛋白与NF-kB/P53信号通路在DQ中毒

神经元损伤中的作用

DQ中毒后通过氧化还原抑制线粒体呼吸复合物

I的活性，引起线粒体膜电位改变［29］,进一步造成线

粒体外膜上具有线粒体靶向结构域的蛋白激酶PIDK1

积累,触发了Parkin蛋白的招募和激活⑼，活化的Par

kin蛋白则促进线粒体外膜蛋白的泛素化和降

解a31\'，最终导致受损线粒体的自噬清除。研究发

现，在人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中，Parkin蛋白

对应激状态下的细胞有保护作用。细胞发生应激时,

Parkin增加了NF-kB基本调节器(NF-kB

essential

modulator,NEMO)的线性泛素化，上调NF-

kB信号转

导表达；而NF-kB进一步上调人神经母细胞瘤SH-

SY5Y细胞中位于线粒体膜间隙的视神经萎缩1(optic

Onphy1,OPA1)的表达，进而维护线粒体完整性和保

护应激诱导的细胞死亡，其中opai是线粒体y完整

性的关键调控因子，可以调控细胞色素c的释放。另

外，研究也发现Parkin蛋白可以通过NEMO诱导

OPA1的表达和加工过程,阻止细胞色素C的释放&32\',

NEMO是IkB激酶的核心调控因子。Henn等⑶\'发

现，在NF-kB信号通路中，IkB的超阻遏物过表达时

Parkin蛋白便不能再刺激NF-kB的转录;在IkB激酶

信号小体水平，非活性的IKK0突变体阻断了NF-kB

信号通路的激活，说明Parkin蛋白可能作用在IKK复

合物和(或)其上游成分，其神经保护作用也依赖于

IKB激酶/NF-kB信号通路的激活。Sha等&35\'研究发

,PINK1PaekRn蛋白的上游,IkB激

酶/NF-kB信号通路增强Parkin蛋白介导的泛素信号

参与的神经保护作用。此外，也有研究表明促凋亡因

子P53的表达可被Parkin蛋白抑制&36\',说明在发生

DQ中毒时,Parkin蛋白不仅可以通过调控线粒体自噬

也可通过上调NF-kB表达及抑制P53因子表达发挥

神经保护功能。

2.3PINK1蛋白与NF-kB/P53信号通路在DQ中

神经中的作

LR等研究发现，在PIDK1蛋白导入线粒体

时，全长PINK1被一系列线粒体蛋白酶逐步修饰为53

kDa的裂解形态！PINK1-53),PIDK1-53不抑制Parkin

介导的线粒体自噬，相反，它似乎触发Parkin转位到正

常线粒体，促进线粒体自噬，引起自身的清除;在没有

异位全长PIDK1参与的情况下,通过进一步检测不被

降解的PINK1截断突变体PIDK1$104的表达发现,

PIDK1A104被肿瘤坏死因子受体相关蛋白6(TNFn-

cepioeasocRaiedoacioe6,TRAF6)素化,TARF6敬亭山景点介绍 是

PIDK1稳定的调节因子，也是NF-kB通路的传感器,

说明NF-kB通路激活稳定了PIDK1-53的表达，间接

地稳定了线粒体自噬。而当DQ中毒时,NF-kB功能

激活,P53基因表达上调。Goiran等研究发现,P53

基因通过抑制PINK1启动子活性及其蛋白和mRNA

表达水平来控制其表达

，揭示PIDK1是第一个被P53

转录抑制的促自噬基因，Parkin蛋白抑制P53基因的

表达,他们通过实验进一步证实了P53对PINK1的调

控与Parkin无关，同时发现Parkin也可以在PIDK1上

游作用,以调节其转录和促自噬功能。

3PINK1/Parkin信号通路调控线粒体自噬

在DQ中毒神经元损伤中的治疗展望

PINKl/Parkin信号通路介导受损线粒体的自噬清

除对于维持神经元正常功能是至关重要的，增强

PIDKl/Parkin信号通路介导的线粒体自噬可减轻神经

元损伤。Lin等a\'研究表明，鼠草尾酸(camosicacid,

CA)通过激活PINKl/Parki\"线粒体自噬途径，可以保

护SH-SY5Y细胞免受6-轻基多巴胺(6-hydnxydopam-

ine,6-OHDA)诱导的线粒体损伤。具有抗氧化、抗衰

老、抗疲劳的红景天-(Sal)通过增强PINK1和Parkin

蛋白线粒体上的

,加线粒体和

噬通量，在MPP+/MPTP诱导的PD模型中，SO可能

通过增强PIDKl/Parkin蛋白介导的线粒体自噬而发

挥神经保护作用［40\'(顺钳是一种钳基化疗药物，暴露

于顺钳下可诱导PC12神经细胞ROS生成增多，细胞

线粒体下,细胞ATP减,神元

的长度和核直径，引起周围神经病变

(peRpheralneu

ropathy,CITN);通过建立体外顺钳诱导的神经毒性模

型研究,PINK1jPaekRn线粒体诱导的

PC12神经细胞线粒体功能障碍具有保护作用,Parkin

蛋白过表达时显著增加了神经元的长度和核直径［41\'(

且最新研究发现白藜芦醇可增强肠线粒体中PIDK1

和Parkin水平，改善DQ所致的线粒体肿胀、空泡化和

y破裂;而当白藜芦醇含量降低时ROS生成量增多、

线粒体膜电位改变、空肠线粒体DNA含量及线粒体复

吴瑾，等.PINK1/ParkE信号通路调控线粒体自噬在敌草快中毒神经元损伤中作用的研究进展

-241-

合物I-W活性增加，表明在仔猪DQ中毒时，白藜芦

醇在保护肠道屏障、改善氧化还原状态、减轻线粒体损

伤和诱导线粒体自噬方面具有显著作用[42](有研

究⑷-4\'发现，三丁醇在DQ中毒的猪仔中可增加肠道

线粒体自噬蛋白(PINK1和Parkin蛋白)的表达，降低

了氧化应激和肠道炎症，诱导了线粒体自噬，改善线粒

体功能，进而减轻神经功能障碍。因此在发生DQ中

毒后,早期及时维持或增强PINK1及Parkin蛋白的表

达对于神经细胞的保护是相当有意义的。

综上所述,神经保护蛋白PINK1/Parkin与DQ中

毒神经元损伤之间通过NFCB/P53信号通路以及线

粒体自噬相互联系，DQ中毒后给予药物干预可以通

加线粒体蛋白PINK1和Paekin的

线粒体功能，减轻神经元损伤。因此，

临床上发生急性

DQ中毒时，维持PINK1和Parkin蛋白表达，加强

PINK1/Parkins信号通路调控的线粒体自噬将会是减

轻DQ中毒神经元损伤的工作重点，也是我们的努力

方向，期望能进一步明确DQ中毒神经损伤的机制，为

DQ中毒神经损伤的治疗提供合理的理论依据。

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